Die nächste Generation von RNA-Medikamenten Das Graduiertenprojekt „RNApp“ an der TU Braunschweig

Spätestens die Corona-Schutzimpfung brachte Ribonukleinsäure (RNA) als Wirkstoffbasis weltweit ins Rampenlicht. Auch für andere medizinische und pharmazeutische Anwendungsgebiete bietet das Molekül großes Potenzial. Seit September 2024 forschen zwölf Doktorand*innen aus Niedersachsen im Graduierten-Kolleg „RNApp“ an den Grundlagen, um RNA aus dem Labor in die klinische Praxis zu bringen. Die Hälfte von ihnen arbeitet am Zentrum für Pharmaverfahrenstechnik (PVZ) der Technischen Universität Braunschweig.

An das Gerät, mit dem Paul Gottschalk seine Partikel herstellt, sind zwei Spritzen angeschlossen. Sie führen über Schläuche zu einem Mikrochip aus Glas, auf dem sich feine Kanäle verzweigen. In diesem mikrofluidischen System wird kontrolliert, schnell und gleichmäßig vermischt, was sich sonst nicht gerne mischen lässt: Fette und wasserliebende Substanzen – wie zum Beispiel RNA.

Dabei übersättigen die Fettbausteine, auch Lipide genannt, und fallen aus. Sie umschließen die im Wasser enthaltene RNA wie von selbst – eine winzige Kapsel entsteht. Diese sogenannten Lipidnanopartikel helfen der RNA, im Körper ihr Ziel zu erreichen. Ohne diese Verpackung wäre die RNA sehr instabil und könnte die fettreichen Membranen der Körperzellen kaum überwinden.

Sobald die RNA in der Zelle angekommen ist, kann sie unterschiedliche Aufgaben übernehmen. Besonders bekannt ist die messenger-RNA (mRNA): Sie dient den körpereigenen Proteinfabriken als natürlicher Bauplan für die Herstellung von Proteinen. Auf diese Weise können gezielt Proteine produziert werden, die therapeutisch wirken – nicht nur bei Impfungen, sondern auch bei anderen medizinischen Anwendungen wie der Entwicklung von Krebstherapien.

Um die RNA-Lipidnanopartikel herzustellen, macht sich Paul Gottschalk die physikochemischen Eigenschaften der Substanzen zunutze. Durch die kontrollierte Zugabe von Wasser übersättigen die Lipide und fallen aus – und umschließen die im Wasser enthaltene RNA wie von selbst. Bildnachweis: Kristina Rottig/TU Braunschweig.

Paul Gottschalk vom Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie ist einer von zwölf Doktorand*innen im Graduierten-Kolleg „RNApp“. In dem Graduiertenprogramm arbeiten sie daran, die RNA als Wirkstoff einzusetzen und die Möglichkeiten der Technologie zu verbessern.

Eine besondere Herausforderung ist die Haltbarkeit der RNA-Lipidnanopartikel. Der Comirnaty-Impfstoff von BioNTech muss beispielsweise bei sehr niedrigen Temperaturen von minus 80 Grad Celsius gelagert werden. Das ist nicht nur teuer, sondern stellt auch Regionen mit schwacher Infrastruktur vor große logistische Hürden. „Mein Ziel ist es, die RNA-Lipidnanopartikel so stabil zu machen, dass sie in einem herkömmlichen Kühlschrank gelagert werden können – oder sogar bei Raumtemperatur“, erklärt Gottschalk.

Partikel-Bootcamp

Um das zu erreichen, experimentiert der Doktorand beispielsweise mit den physikalischen und chemischen Eigenschaften der verschiedenen Substanzen. So tauscht er die Fette der Partikel aus und verändert deren Konzentration. Diese Eingriffe machen die Lipidnanopartikel allerdings nicht nur beständiger, sondern beeinflussen auch, wie gut und auf welchem Weg sie sich in der Zelle verteilen. Deshalb achtet Gottschalk auch darauf, dass das Medium, in dem sich die Partikel befinden, möglichst nah an die physiologischen Eigenschaften des menschlichen Körpers herankommt.

Danach wird geschüttelt, bestrahlt, gefroren und erwärmt: Gottschalks Partikel gehen in verschiedenen Stresstests durch Extrembedingungen. Wie gut sie diese überstehen, zeigt, wie robust sie sind – auch über längere Zeit. Der Stress kann dazu führen, dass die Partikel ihre Größe verändern oder die RNA ihre fettige Hülle verlässt. Im ungünstigsten Fall kann die RNA sogar beschädigt werden.

Das Graduiertenkolleg als kleine Fabrik

Seine „RNApp“-Kolleg*innen profitieren direkt von seinen Erkenntnissen. „Es ist praktisch, dass ich Pauls Rezeptur für die RNA-Lipidnanopartikel als Ausgangspunkt für mein Projekt nutzen kann und nicht von null anfangen muss“, sagt Sandhya Kumar, Doktorandin am Institut für Partikeltechnik. Obwohl alle zwölf Doktorand*innen an unterschiedlichen Fragestellungen arbeiten, führen sie einige Experimente gemeinsam durch und bauen auf den Ergebnissen der jeweils anderen auf.

Die Doktorand*innen von „RNApp“ arbeiten in verschiedenen Projekten daran, RNA als Wirkstoffbasis zu verbessern. Sandhya Kumar entwickelt Paul Gottschalks Partikel-Rezeptur so weiter, dass ihre Magnetteilchen bereits bei der Herstellung der Lipidnanopartikel eingebettet werden können. Bildnachweis: Kristina Rottig/TU Braunschweig.

Die Antworten auf die Fragestellungen, mit denen sich Kumar beschäftigt, könnte ein Reagenzglas mit schwarzer Flüssigkeit liefern. Wie verteilen sich die RNA-Lipidnanopartikel im Körper? Kommen sie im Zielorgan an? Um das zu untersuchen, setzt Kumar magnetische Teilchen als Marker ein, Eisenoxid-Nanopartikel. Damit sie neben der RNA in der Lipidkapsel Platz haben, müssen sie sehr klein sein. „Diese Größe zu erreichen und gleichzeitig die magnetischen Eigenschaften zu erhalten, war definitiv die bisher größte technische Herausforderung“, erzählt Kumar. Wie groß und wie magnetisch ihre Eisenoxid-Nanopartikel werden, beeinflusst Kumar, indem sie die Temperatur und andere Reaktionsbedingungen vorsichtig anpasst.

Magneten auf Abruf

Das Besondere: Kumars Magnetteilchen sind superparamagnetisch. Das bedeutet, dass sie erst unter dem Einfluss eines äußeren Magnetfelds magnetisch werden und sich daran ausrichten. Wird das Magnetfeld abgeschaltet, verschwindet ihre Magnetisierung wieder. Dadurch ziehen sich die Partikel nicht dauerhaft gegenseitig an und verklumpen nicht allein aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften. Das macht sie zu geeigneten Markern für die magnetische Bildgebung. So lässt sich untersuchen, wo sich die markierten RNA-Lipidnanopartikel nach ihrer Verabreichung im Körper verteilen.

Um die Eisenoxid-Nanopartikel herzustellen, braucht es hohe Temperaturen, eine eisenhaltige Substanz und ein spezielles Reaktionsmedium. Indem Kumar die Bedingungen während der Synthese ändert, beeinflusst sie, wie groß die Teilchen werden und wie stark sie magnetisch sind. Bildnachweis: Kristina Rottig/TU Braunschweig.

Bisher führt Kumar ihre Experimente noch im Labor an Zellkulturen durch. In der nächsten Phase ihres Projekts möchte die Doktorandin untersuchen, wie sich die RNA-Lipidnanopartikel nach der Inhalation in der Lunge verhalten. Schritt für Schritt sollen danach weitere Organsysteme folgen.

Schritt für Schritt arbeiten auch alle anderen Doktorand*innen von „RNApp“: daran, RNA-basierte Arzneimittel wirksamer, stabiler und möglichst vielen Menschen zugänglich zu machen.