Wie sich Zellen fortbewegen – und wie sie dies regulieren

Die Fähigkeit von Zellen, ihre Position zu verändern, ist für zahlreiche Prozesse im Körper wichtig: Immunzellen müssen beispielsweise an ihren Einsatzort gelangen, bei der Wundheilung bewegen sich Zellen in verletztes Gewebe, und auch beim Wachstum von Axonen, den langen Fortsätzen von Nervenzellen, spielen vergleichbare Prozesse eine bedeutende Rolle. Zugleich können auch Tumorzellen ihre Beweglichkeit nutzen, um in umliegendes Gewebe einzudringen und sich im Körper auszubreiten. Ein Team aus der Forschungsgruppe „Molekulare Zellbiologie“ von Prof. Klemens Rottner am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) und an der Technischen Universität Braunschweig hat nun zentrale molekulare Wechselwirkungen aufgeklärt, die den Aufbau der Aktinnetzwerke an der Vorderkante wandernder Zellen steuern. Die Erkenntnisse schaffen eine wichtige Grundlage, um künftig genauer zu untersuchen, wie sich Zellbewegung auch in krankhaften Prozessen verändert und möglicherweise gezielt beeinflussen lässt. Die Forschungsergebnisse wurden im Fachjournal Nature Communications veröffentlicht.

Entscheidend für die Fortbewegung von Zellen sind vielfach Lamellipodien: flache, breite Zellfortsätze am vorderen Rand wandernder Zellen. In Lamellipodien baut die Zelle an ihrer Front ein dichtes, verzweigtes Netzwerk aus Aktinfilamenten auf. Indem dieses Netzwerk wächst, drückt es die Zellmembran nach vorne und trägt so zur Bewegung der Zelle bei. Aber wie genau werden diese Lamellipodien molekular gesteuert? „Über die Rolle von Profilin in diesem Zusammenspiel gab es bislang widersprüchliche Befunde. Unsere Ergebnisse schaffen nun deutlich mehr Klarheit“, sagt Klemens Rottner.

Mithilfe der Genom-Editierungsmethode CRISPR/Cas9 schalteten die Forschenden in Zellkulturen gezielt einzelne Gene aus – teils auch mehrere gleichzeitig. Anschließend untersuchten sie, wie sich dadurch Aufbau und Bewegung der Lamellipodien sowie die Verteilung der übrigen beteiligten Proteine veränderten. Auf diese Weise konnten sie die funktionellen Beziehungen zwischen den verschiedenen Komponenten Schritt für Schritt entschlüsseln. Dabei untersuchte das Team um Klemens Rottner vor allem die Rolle folgender vier Komponenten:

das Aktinmonomer-bindende Protein Profilin (Pfn): Profilin bindet einzelne Aktinbausteine und hält sie in einer Form bereit, in der sie zum Aufbau wachsender Aktinfilamente verwendet werden können.
den Arp2/3-Komplex: Dieser Proteinkomplex stößt die Bildung neuer Aktinfilamente an und erzeugt dabei die für Lamellipodien typischen verzweigten Aktinnetzwerke.
das heterodimere Capping-Protein (CP): Dieser aus zwei Proteinuntereinheiten bestehende Komplex setzt sich auf die schnell wachsenden Enden von Aktinfilamenten, verschließt diese gewissermaßen und begrenzt somit, wie lange die einzelnen Filamente weiterwachsen können.
die Polymerasen der Ena/VASP-Familie: Diese Proteine fördern das Wachstum von Aktinfilamenten, indem sie an deren wachsenden Enden die Anlagerung weiterer Aktinbausteine unterstützen, ähnlich den Forminen, einer weiteren Klasse von Polymerasen.

„Es ist uns gelungen, besser zu verstehen, wie diese Komponenten miteinander agieren und aufeinander wirken – und wie sie so die Fortbewegung regulieren“, sagt Dr. Yubo Tang, Erstautor der Studie. Diese Interaktion sieht unter anderem so aus: Profilin wirkt Ena/VASP entgegen, fördert zugleich aber die Aktivität des Arp2/3-Komplexes. Ena/VASP und Capping Protein wiederum wirken ebenfalls als Gegenspieler. Besonders aufschlussreich waren die kombinierten Gen-Ausschaltungen: Auch wenn Ena/VASP fehlte, blieb der fördernde Einfluss von Profilin auf Arp2/3 erhalten. Beim Capping Protein war es anders: Fehlte Ena/VASP, verschwand der Effekt, den der Verlust von Profilin normalerweise auf CP hat. Damit zeigen die Experimente, dass Profilin Arp2/3 und CP über unterschiedliche Wege beeinflusst.

Zusammengenommen etablieren diese Ergebnisse Profilin als zentralen Regulator in der Bildung Arp2/3-Komplex-abhängiger Aktinnetzwerke. Damit lösen die Befunde bisherige Widersprüche auf: Frühere Arbeiten hatten nahegelegt, Profilin lenke Aktinmonomere bevorzugt in Formin- beziehungsweise Ena/VASP-abhängige Strukturen und damit weg von Arp2/3 – andere Arbeiten hingegen kamen zum gegenteiligen Ergebnis. „Wir können diese Unsicherheit nun auflösen. Denn unsere Arbeit zeigt ganz klar, dass Profilin die Arp2/3-Aktivität fördert und auch wie“, sagt Klemens Rottner. Eine von Prof. Martin Falcke vom Max Delbrück Center Berlin in Kooperation durchgeführte mathematische Modellierung der experimentellen Daten reproduzierte nicht nur die experimentellen Befunde, sondern legte zudem nahe, dass Ena/VASP und CP um gemeinsame Rekrutierungsstellen am Rand der Lamellipodien konkurrieren.

Damit liefert die Arbeit entscheidende Einblicke in die molekulare Logik, nach der verzweigte Aktinnetzwerke beim Vorschieben der Zellmembran und bei der Krafterzeugung aufgebaut werden. „Wir verstehen nun wesentlich besser, wie die verschiedenen molekularen Bausteine an der Vorderkante einer Zelle zusammenspielen“, sagt Klemens Rottner. „Dieses mechanistische Verständnis ist eine wichtige Grundlage, um künftig untersuchen zu können, was bei krankhaft veränderter Zellbewegung, beispielsweise in Krebszellen oder nach Infektionen, anders läuft – und an welchen Stellen sich solche Prozesse künftig gezielt beeinflussen lassen.“

Eine wichtige offene Frage bleibt zudem, um welche molekularen Strukturen Ena/VASP und Capping Protein für ihre Rekrutierung an die Zellfront konkurrieren. Dies stellt einen von vielen wichtigen Ansätzen für die künftige Forschung von Rottners Team dar.

Text: Dr. Christian Heinrich