Zelluläre Entgiftung fördert den Stoffwechsel und stärkt die Abwehrkräfte Braunschweiger und Luxembourger Wissenschaftler entdecken unbekannten Immun-Mechanismus

Zusammen mit den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Luxembourg Institute of Health (LIH) hat das Braunschweiger Forscherteam um Prof. Dr. Karsten Hiller vom Braunschweig Integrated Centre of Systems Biology (BRICS) einen bisher unbekannten molekularen Mechanismus entdeckt, mit dem das menschliche Immunsystem seine Abwehrzellen aktiviert: Weiße Blutkörperchen vom Typ der T-Zellen wehren Krankheitserreger wirkungsvoll ab, wenn ein als Gclc bezeichnetes Gen in den Zellen aktiv wird. Das Gclc-Gen sorgt für die Produktion einer Substanz namens Glutathion – einem Molekül, das bisher nur für die Beseitigung gefährlicher Abfallprodukte des Stoffwechsels wie reaktiver Sauerstoffverbindungen oder freier Radikale bekannt war.

In Kooperation haben das Luxembourger und Braunschweiger Team herausgefunden, dass Glutathion auch den Energiestoffwechsel der T-Zellen ankurbelt: Dadurch können diese beim Kontakt mit Infektionserregern wachsen, sich teilen und Eindringlinge wie Viren bekämpfen. Glutathion ist also ein wichtiger molekularer Schalter des Immunsystems. Diese Erkenntnis bietet Ansatzpunkte, um Krebs oder Autoimmunerkrankungen unter einem neuen Blickwinkel zu erforschen und verbesserte Therapieansätze zu entwickeln. Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Forscher heute in dem Journal „Immunity“, der weltweit angesehensten Fachzeitschriften im Bereich Immunologie.

„Der Stoffwechsel unserer Immunzellen spielt eine entscheidende Rolle für die Immunantwort.“ sagt Karsten Hiller, der seit Juli 2016 als Professor für Bioinformatik und Biochemie an der TU Braunschweig und dem Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) forscht: „Diese Erkenntnis ist wichtig für die Entwicklung neuer Therapie-Möglichkeiten. Die Abhängigkeit der Immunantwort von dem Stoffwechsel der Zelle könnte in Zukunft gezielt ausgenutzt werden, um die Immunantwort zu modulieren.“ Ist die körpereigene Abwehr zum Beispiel zu aktiv, richtet sie sich gegen den Körper. Das ist beispielsweise bei Autoimmunitätserkrankungen wie Multiple Sklerose oder Arthritis der Fall. Ist sie zu schwach, können unkontrollierte Infektionen oder Körperzellen, die sich ungebremst vermehren und Tumore bilden, zur lebensbedrohlichen Gefahr werden.

Immunzellen wie die T-Zellen halten deshalb im Normalfall eine Art alarmbereiten Winterschlaf, bei dem ihr Energieverbrauch auf ein Minimum reduziert ist. Wenn Krankheitserreger oder Teile davon an ihre Außenhülle andocken, wachen die T-Zellen auf und intensivieren ihren Stoffwechsel. Dadurch entstehen verstärkt stoffwechselbedingte Abfallprodukte, beispielsweise reaktive Oxidantien und freie Radikale, welche toxisch auf die Zellen wirken können.

Steigt die Konzentration der Oxidantien, müssen die T-Zellen Antioxidantien herstellen, um nicht von innen vergiftet zu werden. Die Wirkungsmechanismen von Antioxidantien in T-Zellen hatte bisher noch keine wissenschaftliche Arbeitsgruppe im Detail untersucht. Prof. Hillers und Prof. Brenners Team widmeten sich dem Thema und fanden heraus: Dass das von T-Zellen hergestellte Antioxidans Glutathion nicht nur als Entgiftung zur Beseitigung reaktiver Oxidantien und freier Radikale dient – es ist auch ein zentraler Schalter des Energiestoffwechsels, der die Immunantwort regelt und ist somit auch von Relevanz für verschiedenste Erkrankungen.

Für ihre Untersuchungen setzten die Forscher gentechnisch modifizierte Mäuse ein, in deren T-Zellen das Gen Gclc ausgeschaltet ist und die deshalb kein Glutathion produzieren können. „Bei diesen Mäusen haben wir festgestellt, dass sie Viren nicht in Schach halten können – sie haben eine Immunschwäche, die aber andererseits dazu führt, dass die Mäuse auch keine Autoimmun-Erkrankung wie Multiple Sklerose entwickeln.“  erklärt Dirk Brenner. Den Grund dafür zeigen weitere Versuche, die von beiden Gruppen in Kooperation gemacht wurden: „Die Mäuse können in ihren T-Zellen kein Glutathion herstellen“, so Brenner, „und dadurch werden in den T-Zellen einige weitere Signalstoffe nicht gebildet, die unmittelbar den Stoffwechsel intensivieren und den Energieverbrauch ansteigen lassen.“ Die Folge: Ohne Glutathion sind die T-Zellen nicht voll funktionsfähig; sie verharren in ihrem Ruhezustand, und eine selbstzerstörende Autoimmunreaktion unterbleibt.

Ihre Untersuchungen an den T-Zellen sehen beide Wissenschaftler als Auftakt zur genaueren Erforschung des Energiehaushalts von Immunzellen generell. So hängen verschiedene Autoimmunkrankheiten mit Fehlfunktionen unterschiedlicher Untergruppen von T-Zellen zusammen. Es muss nun herausgefunden werden, wie sich die molekularen Mechanismen unterscheiden, mit denen sie ihren Stoffwechsel im Falle einer Abwehr- oder Autoimmunreaktion anregen. In Folge-Projekten planen die Forscher neue Hinweise auf mögliche Angriffsstellen therapeutischer Wirkstoffe zu gewinnen. Dafür versuchen die Braunschweiger und Luxembourger Gruppen gerade neue Forschungsmittel für ein gemeinsames Projekt, gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und dem luxemburgischen Fonds National de la Recherche (FNR), zu beantragen.

Die Studie wurde in enger Zusammenarbeit mit Prof. Tak W. Mak an der Universität von Toronto, Kanada durchgeführt.