Toxische Wirkung von Parkinson-Medikament auf Gehirnzellen untersucht Neuer Ansatz für Analyse von Levodopa-Nebenwirkung (Dyskinesie)

Levodopa gilt als eines der wichtigsten Medikamente zur Behandlung von Parkinson. In der Vergangenheit wurde oft berichtet, dass die Behandlung mit der Substanz schädlich für die Neuronen sein könnte, weil diese verstärkt zur Bildung von Sauerstoffradikalen führt. Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Technischen Universität Braunschweig in Kooperation mit dem Labor von Prof. Marcel Leist an der Universität Konstanz konnte jetzt zeigen, dass es sich in fast allen dieser Studien um Artefakte durch zu viel Sauerstoff in den Zellkultur-Experimenten handelte. Vielmehr konnte der Einfluss von Levodopa erstmalig ohne störende Sauerstoffradikale untersucht und auch Effekt des Medikaments auf den Stoffwechsel der Neurone und deren Mitochondrien bestimmt werden. Es sieht so aus, als wenn Levodopa die Energieversorgung der Neurone stört und dies auch die Ursache für Levodopa-Nebenwirkungen sein könnte. Die Ergebnisse sind im Magazin „Cell Death Discovery“ erschienen.

Im Gehirn produzieren bestimmte Neurone Dopamin, einen Neurotransmitter aus der Gruppe der Katecholamine, der wichtig für bestimmte Bewegungsabläufe ist. Diese Dopamin-produzierenden Neuronen befinden sich im Mittelhirn; die Degeneration dieser Neuronen ist die Ursache für die Parkinson-Krankheit. Erste motorische Symptome treten auf, wenn etwa die Hälfte dieser dopaminergen Neuronen abgestorben sind. Leider gibt es für Parkinson noch keine Heilung, jedoch können die Symptome behandelt werden. Das Hauptmedikament dazu ist Levodopa (L-Dihydroxyphenylalanin / L-DOPA), eine Vorstufe des Dopamins, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und im Hirn dann zu Dopamin umgesetzt wird.

Langfristige schädliche Wirkung von Levodopa auf Gehirnzellen untersucht

Da Parkinson-Patientinnen und -Patienten teilweise über Jahrzehnte mit teilweise sehr hohen Konzentrationen von Levodopa behandelt werden, stellt sich die Frage, wie diese Substanz auf die Gehirnzellen wirkt. Da es schwierig ist, direkt einen Zugriff auf humane neuronale Zellen zu bekommen, wurden viele Experimente in Zellkultur durchgeführt. Es hat sich herausgestellt, dass Levodopa sehr reaktiv und instabil ist und schnell zu Neuromelanin degradiert und dabei toxische Zwischenprodukte produziert, die einen hohen oxidativen Stress auf die Zellen ausüben. In den meisten Zellkulturstudien wurde dabei eine erhebliche Toxizität beobachtet. Sämtliche biochemischen und molekularen Effekte, die diese Komponente auf die Zellen ausübt, wurden auf die Bildung dieser radikalen Sauerstoffspezies zurückgeführt.

In den publizierten Zellkulturstudien sterben neuronale Zellen bei Dosen, die auch m Patienten nach Behandlung auftreten können, oft ab. Es wurde daher viel darüber spekuliert, ob die Behandlung mit L-DOPA nicht weitere Schäden im Gehirn verursachen kann, besonders bei hohen Dosen über längere Zeiten. Interessanterweise hat sich sowohl im Tierversuch als auch im Menschen gezeigt, dass L-DOPA keine direkte Toxizität aufweist und die molekularen Beobachtungen aus der Zellkultur nicht bestätigt werden konnten.

„Unser Ziel war es, zu untersuchen, welche Auswirkungen Levodopa auf den Stoffwechsel neuronaler Zellen hat“, sagt Prof. Karsten Hiller vom Institut für Biochemie, Biotechnologie und Bioinformatik an der TU Braunschweig. “Da der Zellstoffwechsel, den wir untersuchen wollten, auch stark von der Sauerstoffkonzentration abhängt, hatten wir uns entschlossen, die Zellkultur unter Bedingungen mit wenig Sauerstoff (2%, hypoxia) durchzuführen. Das hört sich erst mal verwunderlich an, entspricht aber den Bedingungen, die die Zellen auch im Gehirn vorfinden.“ Die erste völlig unerwartete Beobachtung war, dass unter diesen Bedingungen L-DOPA kaum noch toxisch auf die Zellen wirkte. Im weiteren Verlauf der Studie konnten die Forschenden zeigen, dass durch die verringerte Sauerstoffkonzentration Levodopa nicht mehr so schnell zerfällt und dabei auch viel weniger der toxischen Sauerstoffradikale gebildet wurden. „Ironischerweise konnten wir auch beobachten, dass das unter hypoxischen Bedingungen stabilisierte Levodopa sogar als Antioxidanz wirken kann und Sauerstoffradikale abfangen kann. Je nach Sauerstoffkonzentration ist Levodopa molekular gesehen spannenderweise also ein zweischneidiges Schwert“, so Prof. Hiller weiter.

Ein weiteres Ergebnis der Studie ist, dass Levodopa, obwohl es nicht toxisch auf die Zellen wirkt, trotzdem weitreichende Effekte auf die Neurone hat. Levodopa greift demnach stark in den mitochondrialen Stoffwechsel ein. Mitochondrien sind die Kraftwerke unserer Zellen und versorgen diese mit Energie. Dazu findet in den Mitochondrien u.a. auch die Zellatmung statt. Die Forschenden konnten zeigen, dass Levodopa die Zellatmung reduziert und somit auch die Energieversorgung der Zellen beeinflusst. Diese metabolischen Veränderungen sind unabhängig von reaktiven Sauerstoffradikalen und könnten so auch im Gehirn von Parkinson-Patientinnen und -Patienten auftreten, die eine Levodopa-Behandlung bekommen.

Forschungsansatz: Möglicher Zusammenhang mit Levodopa-Nebenwirkung

Parkinson-Patientinnen und -Patienten, die über längere Zeiträume mit Levodopa behandelt werden, können Dyskinesien entwickeln. Dies ist eine sehr unangenehme Nebenwirkung, die starke Störungen im Bewegunsablauf verursacht. Diese unwillkürlichen Bewegungen treten bei ca. 90 Prozent der betroffenen Personen nach langjähriger Behandlung auf – häufig, wenn nach einer Levodopa-Gabe die Konzentrationen im Blut am höchsten sind. Bisher ist noch nicht abschließend geklärt, wie sich diese Nebenwirkungen ausbilden könnten. „Ein Aspekt könnte sein, dass die Mitochondrien nach einer Levodopa-Dosis in ihrer Aktivität reduziert werden und der neuronalen Zelle somit weniger Energie für die Koordination der Bewegungsabläufe zur Verfügung steht. Wir arbeiten jetzt zusammen mit der Arbeitsgruppe von Norbert Brüggemann und Christine Klein von der Universität zu Lübeck, um diese Beobachtungen in Patientinnen und Patienten zu validieren.“